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维生素D的代谢与作用
2021-08-13 浏览次数：1921
近些年来，维生素D成为国内外学术界研究的“明星分子"，大量基础研究和临床试验开展并发表。随着维生素D受体(vitamin D receptors，VDR)和1-α羟化酶(1-α-hydroxylase, 1-α-OHase)在许多骨骼、肌肉以外组织中被发现，维生素D的作用已远超调节钙、磷代谢、维护肌肉、骨骼健康，其在心血管疾病、糖尿病、癌症、自身免疫性疾病、炎症反应等中的作用也逐渐被认识。
人类可以通过日光辐射、饮食摄入或是外源性营养补充来获得维生素D。皮肤合成和饮食摄入的维生素D被储存在脂肪细胞中，而循环中的维生素D则会和维生素D结合蛋白(vitamin D-binding protein，DBP)结合并被转运到肝脏，由维生素D-25羟化酶(25-hydroxylase，25-OHase)转化为25羟化维生素D(25 hydroxyvitamin D, 25OHD)。没有生物活性的25OHD和DBP在近端肾小管被吸收，豆蛋白(Legumain)降解DBP，25OHD被内吞和易位进入线粒体，并被其中的1-α-OHase转化为1, 25双羟维生素D[1, 25-dihydroxyvitamin D，1, 25(OH)2D]，这也是人体内*有生物活性的维生素D形式。24-羟化酶(24-hydroxylase, 24-OHase)是维生素D调节中另外一个重要的酶，存在于几乎所有细胞中并在肾脏高度表达，主要通过将靶组织中的1, 25(OH)2D转化为非活性代谢产物，通过胆汁排泄，或是将25OHD转化为24, 25(OH)2D发挥作用。
维生素D需结合VDR发挥其生物学效果。VDR在哺乳动物、鸟类、两栖类和有钙化骨骼系统的鱼类中都有发现，且同源性很高，小鼠和人类的基因组中约有3%的基因直接或间接受到维生素D-VDR系统的调控，其表达量因细胞类型和发育时期不同差别很大。VDR参与的生理过程已经远远超出了钙磷调节，其在人体内超过30种组织中被鉴定出来，但关于VDR在肌肉组织的分布情况，目前尚存争议。
一方面，早在1985年，Simpson等就在体外实验中发现，如骨组织和肠道中的VDR一样，1, 25(OH)2D可以直接和大鼠肌细胞上的VDR结合并发挥作用。Endo等发现VDR基因敲除(VDR Knock-Out，VDRKO)的小鼠的肌纤维长度在3周大小时约比野生型小鼠短20%，并在8周时更为明显，且这种异常在补足钙之后并无改善，提示VDR并不只通过调节钙代谢来影响肌纤维发育，进一步支持了VDR在维持肌肉正常生理功能的直接作用。利用免疫组化、mRNA检测、平衡结合研究(Equilibrium Binding Studies)等技术，VDR已在鸟类、小鼠和人类肌细胞中被鉴定出来，但检测过程中使用的VDR抗体特异性较低，甚至与VDRKO小鼠组织提取物也能发生结合，因此其结论广受质疑。2010年Wang等利用免疫印迹和免疫组化的方法，采用此前研究已被证明的敏感性和特异性均较高的D-6抗体，在骨骼肌、心肌和平滑肌中却没有鉴定出VDR表达，研究者因此提出维生素D对肌肉功能的影响可能通过某种间接途径或是其他受体完成。实验条件的差异以及VDR与DNA结合过紧均可能导致VDR鉴定失败。VDR的表达水平在同一物种中也不是一成不变的，其mRNA在3周大的野生型小鼠中被发现，却无法在8周大的小鼠中鉴定出来，因此VDR可能在肌肉组织早期发育中有更重要作用。2016年Olsson等在9位青年人体中开展的研究发现，VDR在肌肉前体细胞中存在，在成熟肌肉组织中浓度却低到难以检测。尽管仍然存在着许多争议，目前多数学者还是认为，VDR作为1, 25(OH)2D作用的媒介存在于肌细胞内，但其具体机制仍需进一步的研究证实。
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