糖尿病与骨质疏松有必然的联系吗？

       据中华内分泌代谢杂志，糖尿病和骨质疏松是2种常见的代谢紊乱疾病，患病率均逐年升高。糖尿病和骨质疏松的关系复杂，很多研究表明2型糖尿病和骨折有相关性。在2型糖尿病患者巾，骨折的风险增加，且很多患者并不伴随骨密度的下降。

　　本文将就糖代谢影响骨质疏松的相关机制作一综述，对糖尿病与骨质疏松的关系进行进一步的阐述，为糖尿病性骨质疏松的诊断和治疗提供理论支持和可行方案。

　　一、糖尿病患者骨折患病率与骨矿物质密度改变

　　糖尿病患者骨折风险增加已被许多研究证实。1型糖尿病患者骨量减少和骨质疏松的患病率高达48% - 72%。绝经前1型糖尿病女性患者的骨折发生率也较年龄校正对照组人群明显增高（37%对24%），并伴有足跟、前臂骨密度显著下降（49%对31%，OR=3. 0）。

　　在2型糖尿病患者中，血糖控制较差者骨折风险较非糖尿病患者及血糖控制良好者增高47%~62%。其股骨颈、脊柱骨折的风险较正常人群分别增加2.1倍和3.1倍。一项meta分析结果提示，不论1型还是2型糖尿病患者其髋部骨折风险较正常人明显升高。由此可见，与普通人群相比，不论1型还是2型糖尿病患者其骨质疏松的患病率和骨质疏松性骨折的危险性均显著增加。

　　骨折风险随骨矿物质密度的下降而增加。约1/2 - 2/3的糖尿病患者伴有骨密度降低，其中有近1／3的患者可以诊断为骨质疏松。2/3的1型糖尿病患者处于骨重吸收优势的骨转换状态，导致骨形成与骨吸收平衡失调从而解释了由于骨密度降低引起的骨折风险增加。

　　但关于2型糖尿病患者的骨密度改变目前仍存有争议。不少研究发现，2型糖尿病患者骨折风险增加有时并不伴随骨密度的下降，有研究数据结果甚至提示其骨密度水平高于正常对照人群。Mendez等发现，糖尿病患者巾发病率较高的肥胖因素对骨密度存在积极影响，但在另一些研究中也指出2型糖尿病患者与非糖尿病患者髋部骨密度的差异独立于体重指数因素。

　　妇女骨质疏松症纵向研究(GLOW)在2011年将肥胖列为骨折的一项危险因子。Melton等通过定量计算体层摄影(OCT)对49例糖尿病患者进行分析后发现，尽管糖尿病患者的骨密度显著高于对照组，但这种增高主要集中在小梁骨部位，皮质骨无改变。

　　虽然糖尿病患者组检洲的骨强度高于对照组，由于体重增加，两者的强度负荷比无差异，因此糖尿病患者并不能从增高的骨密度中获益更多。所以部分2型糖尿病患者独立于骨密度的骨折风险增加或许是由一些无法被双能x线吸收测量法( DXA)捕获到的骨结构变化导致。

　　有研究发现，糖尿病患者远端胫召、桡骨的小梁骨骨密度含量增高的同时伴有桡骨骨皮质多孔性的增高，提示2型糖尿病患者骨皮质质量( conical honequality)受损对糖尿病骨折风险存在影响。

　　二、糖尿病患者的骨转换

　　骨转换指成骨细胞新骨形成与破骨细胞骨吸收的骨代谢活动，骨细胞分泌多种骨转换生物标志物，包括骨钙素、骨特异性碱性磷酸酶(BAP)、骨保护素(OPG)、1型前胶原氨基末端肽( PINP)、I型胶原N末端肽(NTX)、T型胶原C末端肽(CTX)和NF-KB受体活化因子配体(RANKL)等。

　　1型糖尿病患者骨钙素水平下降近4倍，且与HhA1c呈负相关，血糖控制较差的1型糖尿病患者较血糖控制理想者骨脆性更明显，提示高血糖对骨形成存在损伤作用。在2型糖尿病患者巾同样观察到骨钙素与硬化素显著下降，这些生物标志物的异常提示，不论1型还是2型糖尿病患者均处于低骨转换率状态，从而导致骨矿物质丢失。

　　三、糖尿病性骨质疏松的可能机制

　　糖尿病性骨质疏松的发生由多因素综合影响造成，除了性别、年龄、体重、种族、营养状况等外，还与骨代谢调节因素及骨矿物质代谢有关，糖尿病可通过多种机制途径影响骨代谢( 图1)。

       1.高血糖对成骨细胞的影响：研究发现高浓度葡萄糖(12mmol/L甚至24 mmol/L)能够改变成骨细胞的生物矿化进程并增强矿化作用，增加RANKL、骨涎蛋白以及转录受体Runx2mRNA表达，降低OPG mRNA表达，从而降低矿物质量。

　　同时由于高糖导致的高渗透压环境，使得成骨细胞中TLR-2、-3、-4和-9过度表达，从而影响成骨细胞及破骨细胞分化、成熟及其功能调控。而上述高糖环境对成骨细胞产生一系列影响，zui终会导致对骨骼矿化起关键作用的血清骨钙素水平降低。

　　zui近有研究发现，血清骨钙素水平与2型糖尿病患者的糖代谢状态存在关联，该研究通过对66例2型糖尿病患者的血清骨钙素、羧化不全骨钙素及糖代谢各项指标的检测分析发现，骨钙素是HbA1c独立相关因子，且与糖代谢紊乱加剧密切相关。由此可见，2型糖尿病患者较低水平的骨钙素可能反映了成骨细胞的活性下降。

　　不同浓度葡萄糖水平对成骨细胞的作用存在差异。逐渐升高的葡萄糖浓度对MG63成骨细胞增殖呈先促进后抑制的作用。当葡萄糖浓度从11.1升高至33.3mmol/L时，其诱导MC3T3-E1成骨细胞凋亡的作用越明显，且随培养时间延长，MC3T3-E1成骨细胞凋亡也显著增加，高浓度葡萄糖可呈浓度、时间依赖性诱导成骨细胞凋亡，提示高糖环境对成骨细胞有毒性作用。

　　高浓度葡萄糖不仅增强成骨细胞凋亡，同时还会抑制其分化成熟。李裕明等通过对大鼠胫骨和股骨中分离骨髓间充质干细胞( BMSC)给予不同浓度葡萄糖和胰岛素诱导分化过程中发现，随着葡萄糖浓度增加，成骨细胞标记物碱性磷酸酶、骨钙素及成骨细胞特异性转录因子Runx2的mRNA表达均降低，成骨细胞分化逐渐减少，提示葡萄糖呈剂量依赖性地抑制BMSC向成骨细胞分化。

　　高糖不仅通过直接作用影响成骨细胞的凋亡和分化，同时也能通过调控PPARy的表达间接影响成骨细胞活性。PPARy足核内受体转录因子超家族成员，同时也是脂肪因子重要转录因子。慢性长期高血糖使PPAHy表达增加，其对成骨细胞存在抑制作用。

　　国外学者发现通过对携带Osf2/Chfa1-a转录因子的原始成骨细胞进行PPARy转染及噻唑烷二酮类药物(TZDs)激活，能够促进脂肪细胞的脂肪聚积，同时抑制Osf2／Cbfal-a和αl(I)前胶原蛋白表达及骨钙素合成，从而阻滞其矿化，提示高浓度葡萄糖可通过增强PPARy表达。抑制Osf2/Chfal-a和成骨样生物合成。

　　2高血糖对破骨细胞的影响：破骨细胞由造血干细胞通过RAhKL、OPG等经成骨细胞调节分化而来。葡萄糖作为其原始能量来源能够刺激破骨细胞。Williams等发现，破骨细胞的存活依赖于至少100 umol/L的葡萄糖浓度，而骨吸收作用则至少需要0.5 mmol／L,7- 25 mmol/L的葡萄糖浓度能够维持zui大化的骨吸收活动。

　　由此可见，破骨细胞的骨吸收作用具有葡萄糖浓度依赖特性。由于正常生理血糖在3 -8 mmol/L,在此范围内血糖浓度对破骨细胞的骨吸收具有直接影响作用，同时也说明高血糖情况下存在快速骨量丢失的情况。

　　3胰岛素样生长因子1（IGF-I）对骨代谢的影响：IGF-I能够促进细胞有丝分裂，作用于骨原细胞可刺激DNA合成，促进成骨细胞分化并增强其活性，同时调节骨吸收，抑制骨胶原降解，是骨骼细胞分泌的重要生长因子。IGF-I刺激成骨细胞样细胞的增殖作用现已明确。

　　Fang等还发现，单纯高糖培养下的成骨细胞钙吸收明显下降，而在IGF- I组其矿化与增殖与正常浓度葡萄糖组相同，且能下渊由于高糖引起的葡萄糖转运体( CLUT)-1过度表达，其对成骨细胞的矿化具有积极促进作用。因此，糖尿病患者长期高血糖可抑制IGF-I的合成与释放，从而减弱IGF-I的成骨作用。

　　4．胰岛素对骨代谢的影响：胰岛素通过骨细胞表面的胰岛素受体发挥成骨怍用，并且能促进骨胶原组织合成。耱尿病造成胰岛素缺乏或胰岛素抵抗可导致成骨细胞作用障碍和骨基质含量减少，并影响骨钙素的合成。

　　由于胰岛素不足影响成骨细胞对胶原的合成，可以加速胶原组织代谢，从而增强破骨细胞的骨吸收作用，同时胰岛索缺乏时抑制了成骨细胞合成骨钙素，因而使骨吸收大于骨形成，zui终导致骨质疏松的形成。研究发现相同浓度葡萄糖培养基中加入胰岛素干预后，成骨细胞数量明显增加，提示胰岛素可促进BMSC向成骨细胞分化，并改善高糖对BMSC向成骨细胞分化的抑制作用。

　　胰岛素促进骨髓间充质干细胞向成骨细胞分化的机制可能通过：(1)激活IGF-I和促分裂原活化蛋白激酶(MAPK)的释放，前者通过MAPK途径上调MC3T3-EI细胞的Runx2表达，启动未分化的问充质干细胞向成骨细胞分化。

　　MAPK信号通路中p44/42、p38及JNK通路均参与成骨细胞分化、增殖和骨代谢信号转导，p44/42 MAPK磷酸化程度随着胰岛素浓度的升高而增大，提示胰岛素是通过受体酪氨酸蛋白激酶介导的MAPK途径对成骨细胞的生长进行调节；(2)胰岛素可通过GLUT-4增加葡萄糖利用，促进糖代谢，从而减弱由葡萄糖引起的细胞凋亡，逆转高糖对成骨细胞分化的抑制作用。

　　5．晚期糖基化终末产物(AGEs)对骨骼的影响：高糖导致大量AGEs在各器官组织包括骨基质中生成，大量ACEs在骨组织中积聚引起间质干细胞凋亡，阻止其分化成脂肪组织、软骨和骨，引起成骨作用明显降低。

　　Dong等通过自体荧光强度测定成功检测了骨骼标本中积聚的AGEs，同时发现当AGEs的荧光强度超过80(青年)或125（老年）时，骨表面的吸收小孔密度即显著增高，提示破骨细胞的骨吸收活动受到ACEs浓度的影响。

　　糖尿病患者体内骨蛋白被糖化修饰，它影响骨重建的两个过程，即破骨细胞的骨吸收和成骨细胞的骨形成。除此之外AGEs与其受体相互作用，通过破骨细胞和成骨细胞核因子途径使多种炎症因子包括白细胞介素( IL)-1、IL-6、TNF、细胞间黏附分子和血管细胞黏附分子1表达增加，改变骨胶原蛋白生理功能，促进破骨细胞前体成熟，刺激破骨细胞聚集，并抑制其凋亡，提高破骨细胞的活胜．加速骨的吸收，进而导致骨重建过程紊乱．对骨质疏松发展起重要作用。

　　6．糖尿病并发症对骨骼的影响：绝大多数糖尿病患者在长期向糖控制不理想的情况下会出现糖尿病血管并发症，对骨骼代谢同样存在不利影响。糖尿病肾病继发甲状旁腺功能亢进可导致骨钙动员增加，增加骨量丢失。

　　由于肾功能不全导致1 -α羟化酶活性降低造成l，25羟维生素D3合成减少，进一步导致钙吸收障碍，从而影响骨矿化过程，引起骨质疏松。当合并外周血管病变时，由于微循环障碍，毛细血管通透性增加，周围基底膜增厚从而影响骨骼重建；同时影响骨骼的血管分布造成骨组织供血不足，引起骨代谢异常。

　　研究发现糖尿病患者腰椎、髋部各部位骨密度随下肢血管病变严重程度的加剧而下降。糖尿病神经病变则通过影响局部组织的神经营养，加重骨量丢失，导致精尿病性骨质疏松发生。

　　四、降糖药物对骨质疏松的影响

　　高血糖可通过对PPARy表达调控间接影响骨细胞的成熟分化。随着临床数据的积累，人们逐渐发现TZDs可造成糖尿病患者骨量丢失及骨折风险增加，尤其在糖尿病女性患者中。数据显示，在老年绝经后女性中，服用TZDs患者骨量较未服用者以每年0.61%的速率丢失，并伴有血清骨钙素水平下降。

　　给予罗格列酮治疗的小鼠在8周时出现骨密度、骨量明显下降以及骨骼微结构的改变。这些数据提示，TZDs药物影响2型糖尿病患者的骨形成。关于TZDs对骨代谢的负调节作用机制目前尚未*明确。实验发现，TZDs通过降低Wnt、TGF-β/RMP和IGF-1信号通路活性抑制骨的合成代谢信号，并诱导RANKL生成，促进破骨细胞发展。

　　同时还能通过抑制间质干细胞向成骨细胞分化，诱导其向脂肪细胞分化，zui终导致骨质疏松。在国内应用zui广泛的磺脲类药物对糖尿病患者骨量也存在影响。

　　UK-DPRD数据显示，服用磺脲类药物患者骨折风险增加。这类药物可能是通过增加cAMP干扰磷酸酯酶催化剂的降解，竞争性抑制酶的活性，增加钙盐丢失。zui近国内研究发现，磺脲娄药物可使MC3T3 E1细胞存活率降低，自噬和凋亡标志蛋白表达增加，提示中、高浓度的磺脲类药物可诱导成骨细胞发生白噬和凋亡，降低成骨细胞分化功能。

　　五、其他因素

　　糖尿病患者由于高渗性利尿，可造成钙、磷大量丢失，同时阻碍肾小管对钙、磷、镁的重吸收，导致血清钙、磷浓度降低，促进甲状旁腺素分泌，破骨细胞活性增强，导致骨质疏松。此外糖尿病性骨质疏松的发生与遗传因素有关。

　　一项来自于美国糖尿病心脏研究的数据发现6个骨形态发生蛋白7单核苷酸多态性与骨矿化存在负相关性。也有学者发现：甲状旁腺素BST Bl位点与维生素D受体基因多态联合后，基因型组问骨密度差异进一步扩大，同时具有2个易感基因的糖尿病患者并发骨量减少或骨质疏松危险性显著增加(OR=4. 0，95% CI1.86 ~6.15)。

　　六、治疗及预防

　　首先应控制糖尿病，给予口服降糖药或胰岛素，减少或延缓糖尿病并发症的发生。尚未并发骨质疏松的糖尿病患者，在治疗糖尿病的同时，应注意补充钙与维生素D，预防骨质疏松的发生发展。

　　对糖尿病合并骨质疏松的治疗药物，与其他各种骨质疏松症相似，包括促进骨矿化药物：主要足钙剂和活性维生素D；抑制骨吸收药物：雌激素、降钙素、双磷酸盐等；促进骨形成药物：如氟化物、雄激素，依普拉芬，特立帕肽等，主要使新生骨组织及时矿化，降低骨脆性，增加骨密度及骨量。

　　综上，糖尿病性骨质疏松是结合生理、病理、遗传、营养、环境等多种因素作用的结果，糖尿病引发的代谢紊乱以及糖基化终末产物对糖尿病骨质疏松的发生发展起到重要作用。通过对糖尿病性骨质疏松的深入研究，有助于在糖尿病治疗过程中对其采取适当的干预措施以及有效的治疗。